Несмотря на высокую эффективность мероприятий, базирующихся на двух основных концепциях терапии тяжелой ЧМТ – Монро-Келли и профилактики вторичных повреждений мозга, – они не охватывают все аспекты лечения. Даже предупреждая вторичную ишемию мозга и угрожающую жизни дислокацию, врач не всегда может рассчитывать на положительный исход лечения. Различные экстрацеребральные нарушения вызывают нарушения метаболизма мозга. Кроме того, и само травматические повреждение мозга запускает работу ряда патологических механизмов, ускоряющих гибель нервных клеток.

Существует два пути гибели нейронов – активизация некротических процессов и апоптоз. Некроз клеток теоретически более опасен, чем апоптоз. При некрозе происходит активация внутриклеточных лизосом, ферменты которых разрушают клеточную мембрану, затем выходят в межклеточное пространство и повреждают соседние клетки за счет активации цитокинов, системы комплемента, калликреин-кининовой системы и действия других механизмов. Апоптоз, иначе называемый программированной клеточной смертью, выглядит более безобидно. Активация специальных ферментов апоптоза, каспаз, приводит к укорочению жизни нейрона, прогрессирующему сморщиванию клетки с сохранением целостности клеточных мембран. Лизосомальные ферменты остаются внутри клетки, и соседние нейроны, вероятнее всего, не страдают. Несмотря на эти существенные различия, нет разницы, от чего погибнут нейроны – от некроза или апоптоза. Важнее, сколько их погибнет. В настоящее время уточняется, какую роль в развитии механизмов некроза и апоптоза играет активация каскада нейротоксических аминокислот. К понятию «экситотоксичность» (нейротоксичность возбуждающих аминокислот) относят образование ложных нейромедиаторов, запускающих механизмы повреждения клеток. В эксперименте показано, что уровень активации нейротоксического каскада коррелирует с тяжестью повреждений мозга. Фармакологические попытки блокировать этот каскад и тем самым улучшить исход повреждений мозга пока оказались неудачными или неубедительными.

Остается неясной роль перекисного окисления липидов в патогенезе повреждений мозга. С одной стороны, нейроны поражает гипоксия. С другой стороны опасным может быть избыток кислорода, который вызывает активацию перекисей, разрушающих белки и липиды клеточных мембран. Баланс между этими процессами должен иметь принципиальное влияние на исход повреждений мозга. Положительный клинический эффект препаратов, блокирующих те или иные механизмы перекисного окисления липидов, до настоящего времени остается недоказанным.

До конца не определена клиническая значимость лекарственных средств, позволяющих восстанавливать трансмембранный ионный баланс, регулировать холин- и дофаминергическую активность мозга, влиять на цикл янтарной кислоты, блокировать избыточный синтез оксида азота, обеспечивать нейротрофическое действие. Предложены многочисленные антиоксиданты, антигипоксанты, стабилизаторы клеточных мембран, сосудоактивные средства, однако клиническая эффективность ни одного из них не доказана в исследованиях I класса.

Каков обычный путь появления этих средств? При изучении травмы мозга в эксперименте выясняется, что имеется нарушение того или иного метаболического звена или механизма регуляции активности нейронов. Затем обнаруживают, что выраженность этих нарушений коррелирует с тяжестью нейронной дисфункции. Потом в результате направленных поисков, используя различные математические и физиологические модели, находят средства компенсации или регуляции найденных нарушений. Далее в эксперименте проверяют их эффективность. Для получения однозначных результатов введение лекарственного препарата предшествует моменту черепно-мозговой травмы или происходит непосредственно сразу после него. После доказательств эффективности в эксперименте препарат предлагают для клинического применения. В этой четкой схеме заложены серьезные внутренние противоречия.

Во-первых, в реальной жизни промежуток между травматическим воздействием и введением лекарства, как правило, продолжительнее, чем в эксперименте. В клинической практике до момента травмы лекарственный препарат не может быть применен вообще.

Во-вторых, на практике трудно создать такие же условия, как в эксперименте, без влияния дополнительных факторов, касающихся условий травмы, особенностей травмируемого мозга и пр.

В-третьих, сложность оценки эффективности метаболических, нейрорегуляторных и сосудоактивных препаратов усугубляется тем фактом, что чаще всего нет явных изменений клинической картины при введении этих средств, то есть, нет обратной связи с больным. Ингибирование тех или иных биохимических механизмов повреждения не является достаточным доказательством полезности лечения. Основная проблема состоит в том, что нельзя с уверенностью сказать, заблокирован патологический или компенсаторный механизм. Более того, даже если блокируемый механизм является патологическим, неясно, не запускаются ли при его блокаде другие патологические каскады.

В истории медицины было много фактов, чтобы подвергнуть сомнению достаточность «биохимических доказательств» в качестве критериев эффективности лекарственных препаратов. В качестве поучительного примера можно вспомнить попытки нейтрализовать действие липополисахарида бактериальной стенки и фактора некроза опухоли при сепсисе с помощью высокоспецифичных моноклональных антител. Несмотря на ведущую роль в развитии сепсиса указанных медиаторов воспаления, блокада их не привела к снижению летальности. Механизм этого явления до сих пор дискутируется (D.P. Healy, 2002).

Учитывая отсутствие явных положительных и отрицательных эффектов метаболических, нейрорегуляторных и сосудоактивных препаратов на клинические и инструментальные показатели существует только один способ доказать эффективность этих средств – проспективные рандомизированные испытания. К сожалению, результаты проведенных до сих пор исследований не подтвердили эффективности этих препаратов при ЧМТ.

Имеется много предпосылок к применению кортикостероидов для лечения и предупреждения отека мозга. Теоретически возможна стабилизация мембран нейронов, что приводит к предупреждению проникновения жидкости внутрь клетки и выхода из нее лизосомальных ферментов. Кроме того, кортикостероиды могут подавлять избыточную активацию воспалительного цитокинового каскада, развивающегося вследствие некроза ткани мозга. Известно, что большие дозы этих препаратов эффективно уменьшают вазогенный отек, возникающий вокруг опухолей и абсцессов мозга (J.H. Galicich, L.A. French, 1961).

Вера врачей в кортикостероиды настолько велика, что понадобилось несколько исследований I класса для изучения их эффективности при ЧМТ (R. Braakman et al., 1983; P.R. Cooper et al. , 1979; S.L. Gianotta et al., 1984; T.G. Saul et al. 1981). Во всех проведенных работах было показано, что отрицательные эффекты кортикостероидов нивелируют все их возможные положительные воздействия. Негативное влияние было связано с увеличением частоты септических осложнений из-за угнетения иммунитета, с нарастанием числа желудочно-кишечных кровотечений вследствие увеличения частоты стрессовых эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с развитием гипергликемии.

Несмотря на убедительные результаты, по данным различных опросов от 14 до 64% травматологических центров в Великобритании и США продолжали использовать кортикостероиды при повреждениях мозга. Для окончательного решения этого вопроса было предпринято беспрецедентное по своим масштабам рандомизированное проспективное исследование I класса, посвященное сверхраннему применению кортикостероидов при черепно-мозговой травме (CRASH trial colloborators, 2004). В исследовании приняло участие 239 госпиталей в 49 странах. Предполагалось обследовать около 20000 больных! В исследование были включены только пациенты, которым по оценке лечащего врача, возможно, были показаны кортикостероиды в первые 8 часов после травмы. Если, по мнению врача, больной точно нуждался в кортикостероидах или, наоборот, он в них не нуждался, его в исследование не включали.

Пациенты случайным образом были распределены в основную и контрольную группы. Пострадавшим основной группе в течение часа вводили 2 г метилпреднизолона и далее в течение 24-48 часов продолжали постоянную инфузию этого препарата со скоростью 0,4 г в час. Пациенты контрольной группы получали плацебо. Исследование пришлось в мае 2004 года прервать после того, как были проанализированы результаты лечения 10008 больных. Летальность к концу 2 недели после травмы в основной группе составила 21,1%, тогда как в контрольной группе – только 17,9%. Относительный риск лечения составил 1,18 при 95% доверительном интервале 1,09 – 1,27 (р = 0,001). Результаты лечения кортикостероидами были хуже во всех проанализированных подгруппах больных: при разной тяжести состояния и с разными сроками начала лечения. Самая большая разница в летальности была при относительно позднем начале лечения (от 3 до 8 часов) и среди пациентов с тяжестью состояния 12 и ниже баллов по шкале комы Глазго. Причина повышения летальности осталась неясна, так не зарегистрировано увеличения числа септических и геморрагических осложнений. Резюмируя сказанное, следует отметить, что в настоящее время показания для использования кортикостероидов при травме головного мозга значительно ограничены. Учитывая временное повышение АД при болюсном внутривенном введении кортикостероидов, в клинической практике можно использовать эти средства для экстренного повышения церебрального перфузионного давления вместе с симпатомиметиками и инфузионной терапией.

Исходя из изложенных теоретических позиций и критического анализа доказательных исследований, современные представления об эффективных методах лечения тяжелой ЧМТ выглядят следующим образом.

Эти методы позволяют повысить перфузию и оксигенацию головного мозга, снизить внутричерепное давление, не допустить развития необратимых ишемических церебральных осложнений. Эффективные методы позволяют предотвратить также нарушения дыхательной, сердечно-сосудистой, выделительной, пищеварительной и других систем. Развитие этих нарушений определяется тяжестью мозговой дисфункции. Верно и обратное. Степень восстановления мозга зависит во многом от адекватного функционирования других органов и систем.